ตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ เดิมมีฐานะเป็นกองกำกับการตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ เริ่มตั้งแต่เมื่อ ปี พ.ศ.2484 มีเนื้อที่ 13 ไร่ เศษ ลักษณะเป็นอาคารไม้ชั้นเดียว ตั้งอยู่ถนนเทพา ตำบลเมืองเหนือ อำเภอเมือง จังหวัดศีสะเกษ ผู้ดำรงตำแหน่งผู้กำกับการตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ คนแรก คือ พันตำรวจตรีสนธ์ จินตนสนธ์
พ.ศ.2505 อาคารไม้ได้ชำรุดทรุดโทรมกรมตำรวจ(ในขณะนั้น)ได้อนุมัติให้ก่อสร้างอาคารที่ทำการกองกำกับการฯ หลังใหม่ลักษณะรูปสี่เหลี่ยมพื้นผ้า โครงสร้างอาคารไม้ 2 ชั้น รูปทรงมลิลา พื้นด้านล่างเทคอนกรีต ขนาด 10 คูณ 29 ตารางเมตร ใช้งบประมาณก่อสร้างจำนวน 325,000 บาท
พ.ศ.2517 อาคารไม้ได้ชำรุดทรุดโทรมกรมตำรวจ(ในขณะนั้น)ได้อนุมัติให้ก่อสร้างอาคารที่ทำการกองกำกับการฯ หลังใหม่อีก บนพื้นที่ราชพัสดุ ซึ่งกรมตำรวจครอบครองใช้ประโยชน์ ตั้งอยู่ด้านทิศตะวันออก ของ สภ.อ.เมืองศรีสะเกษ เป็นอาคารคอนกรีตเสริมเหล็ก 2 ชั้น ชั้นล่างยกพื้นสูง 1 เมตร รูปทรงปีกผีเสื้อ ใช้งบประมาณก่อสร้าง 738,600 บาท
พ.ศ.2538 กรมตำรวจได้มีการปรับปรุงโครงสร้าง โดยมีการแบ่งพื้นที่จังหวัดศรีสะเกษ เป็น 2 เขต คือ
1. ตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ เขต 1 ตั้งอยู่ที่ ถ.เทพา ต.เมือง อ.เมือง จ.ศรีสะเกษ
2. ตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ เขต 2 ตั้งอยู่ที่ ถ.ไกรภักดี ต.ห้วยเหนือ อ.ขุขันธ์ จ.ศรีสะเกษ
และยกฐานะกองกับกับการตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ ขึ้นเป็นตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ มี รองผู้บังคับการ (ทำหน้าที่หัวหน้าตำรวจภูธรจังหวัด)จังหวัดศรีสะเกษ เป็นหัวหน้า
พ.ศ.2538 กรมตำรวจได้มีการปรับปรุงโครงสร้างยุบกองกำกับการตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ เขต 2 และยกฐานะตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษให้มีฐานะเทียบเท่า กองบังคับการ แต่ให้เรียกชื่อเป็น ตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ อย่างเดิม มี ผู้บังคับการตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ เป็นหัวหน้าจนถึงปัจจุบัน
ตำรวจภูธรจังหวัดศรีสะเกษ ตั้งอยู่ที่ ถ.เทพา ต.เมืองเหนือ อ.เมือง จ.ศรีสะเกษ 33000 บนเนื้อที่ 13 ไร่เศษ เป็นจังหวัดในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ ตั้งอยู่ระหว่างเส้นรุ้งที่ 14q 20/ถึง 15q10/และเส้นแวงที่ 103q520/ ตะวันออก ถึง 104q555/ ตะวันออก ห่างจากกรุงเทพมหานครโดยทางรถยนต์เป็นระยะทางประมาณ 515 กิโลเมตร มีพื้นที่ทั้งหมด 8,839,976 ตารางกิโลเมตร หรือประมาณ 5,524,985 ไร่ เหนือ ระดับน้ำทะเล 120 เมตร